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Experten ├╝ber Gentests und HCM

Gentests f├╝r Feline hypertrophe Kardiomyopathie (HCM)
Professor Leslie A. Lyons, University of California

(Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Lyons ├╝bersetzt von Dr. Silke Sandberg)
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In diesen Ausf├╝hrungen geht es um HCM-Gentests bei Hauskatzenrassen. Da in letzter Zeit einige unn├Âtige und vielleicht unbeabsichtigte Kontroversen aufgekommen sind, wird diese Erkl├Ąrung in der Hoffnung ver├Âffentlicht, dass sie hilft, die Rolle von Gentests f├╝r HCM bei Katzen klarzustellen.
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Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist eine anerkannte erbliche Erkrankung bei Katzen (1). Im Jahr 2005 ver├Âffentlichten Drs. Meurs, Kittleson und Kollegen, dass in einer langfristig angelegten Forschungs-Kolonie von Maine-Coon-Katzen an der UC Davis eine Ver├Ąnderung der DNA im Gen f├╝r das myosin-binding protein C3 (MYBPC3) des Herzens stark mit hypertropher Kardiomyopathie (HCM) assoziiert war (2). Diese Katzen hatten sie urspr├╝nglich von Maine Coon Z├╝chtern f├╝r die Erforschung der HCM erhalten. In ihrer Publikation diskutieren die Autoren die Beziehung zwischen der DNA-Mutation und der Auspr├Ągung von HCM.
Die DNA-Mutation wird ├╝blicherweise als A31P bezeichnet, da bei dieser DNA-Mutation in der Aminos├Ąuresequenz des Proteins cMYBPC im Codon 31 ein Alanin durch ein Prolin ersetzt wird. Die Autoren stellen klar dar, dass nicht alle Katzen mit der Mutation HCM hatten und dass einige Katzen mit HCM nicht die DNA-Mutation aufwiesen. In dieser Ver├Âffentlichung wurde das Manifestationsalter, die unterschiedliche Auspr├Ągung und Heterogenit├Ąt der Krankheit erw├Ąhnt und dies wird weiter unten im Detail n├Ąher erl├Ąutert.
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Zwei neuere Arbeiten haben gezeigt, dass nicht alle Maine Coon Katzen mit der A31P Mutation an HCM erkranken (3, 4) und eine dieser Ver├Âffentlichungen hat irrt├╝mlich den Mangel an Penetranz als Beweis daf├╝r interpretiert, dass die A31P-Mutation nicht die Ursache f├╝r HCM ist (4).
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Diese Interpretation ist irref├╝hrend, die folgenden Aussagen sollen zur Kl├Ąrung der Bedeutung der A31P Mutation f├╝r die Entstehung von HCM bei Maine Coons beitragen.
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Bis heute besitzen die meisten Gene, die bei Katzen getestet werden, fast vollst├Ąndige Penetranz, sind weniger variabel in ihrer Auspr├Ągung und zeigen einen fr├╝hen Ausbruch. Allerdings zeigen einige unvollkommene Beispiele, wie z.B. die CEP290 PRA Mutation bei Abessiniern, ein sp├Ątes Erkrankungsalter und es gibt einige Katzen mit subklinischen Krankheitsanzeichen. Manche Katzen mit Pyruvatkinase-Defizienz k├Ânnen variable, darunter auch sehr milde und subklinische Anzeichen aufweisen. Das Zusammenspiel von verschiedenen Farb-Genen bringt oft die Fellfarbe der Katzen durcheinander.
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Wie auch bei den HCM-Mutationen des Menschen ist es im Feld von HCM-Gentests tats├Ąchlich keine ungew├Âhnliche Erkenntnis, dass nicht alle Katzen mit der A31P-Mutation HCM bekommen. Mutationen sind manchmal nicht 100% penetrant und f├╝hren damit nicht immer zu einer klinisch nachweisbaren Erkrankung.
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Das Auftreten von HCM bei einer bestimmten Katze und der Schweregrad (Auspr├Ągung) der HCM werden wahrscheinlich durch folgende Faktoren beeinflusst:

1) Unvollst├Ąndige Penetranz

Obwohl eine bekannte urs├Ąchliche Mutation vorhanden ist, zeigt sie bei einem Individuum mit dieser Mutation bei ,amchen Merkmalen und Krankheiten nicht die entsprechende Auspr├Ągung. Unvollst├Ąndige Penetranz ist eine Extreme der variablen Auspr├Ągung (siehe unten).
Im Allgemeinen ist der Grund, warum sich ein den tats├Ąchlichen Verh├Ąltnissen entsprechendes Bild nicht zeigt, unbekannt, aber andere genetische, biologische und Umweltfaktoren spielen sicher eine Rolle f├╝r das allgemeine Erscheinungsbild und die Gesundheit des Einzelnen und seiner Organe.
Die wahrscheinlich einfachste Erkl├Ąrung ist jedoch, dass die Echokardiographie (Herzultraschall) wahrscheinlich ein zu wenig empfindliches Werkzeug f├╝r das Erkennen von milden Formen von HCM bei Katzen ist und dass so viele Katzen mit milder HCM aussehen als h├Ątten sie keine HCM. Erfahrung und Voreingenommenheit spielen hierbei auch eine Rolle.
Bei Menschen, die nicht Hunderte oder sogar Tausende von Katzen mit HCM untersucht haben, ist es weniger wahrscheinlich, dass sie in der Lage sind, eine genaue Diagnose zu stellen.

2) Manifestationsalter (altersbedingte Penetranz)

Einige Krankheiten zeigen ein langsames Voranschreiten und zeigen sich m├Âglicherweise erst sp├Ąt im Leben. Bei Menschen ist HCM aufgrund der MyBPC-Mutationen eindeutig eine
Krankheit mit langsamer Progression und bricht ├╝blicherweise erst ab einem Alter ├╝ber 50 Jahre aus. HCM bei Maine Coon-Katzen kann sich also auch auch bei ├Ąlteren Katzen entwickeln, vor allem wenn die Katzen heterozygot f├╝r die Mutation sind (sie tragen nur eine Kopie des mutierten Gens) und aus unerfindlichen Gr├╝nden bei den Weibchen. Oft kann eine autosomal dominant vererbte Krankheit schwerwiegender sein, wenn zwei Kopien des risikobehafteten Mutation in einem Individuum vorhanden sind, was zu einer fr├╝heren und schwereren Erkrankung f├╝hrt, was im Fall des A31P-Mutation so zu sein scheint.
Ein konkretes Alter, wann eine Katze frei davon ist HCM zu entwickeln, ist nicht genau festgelegt.

3) Variable Auspr├Ągung

Die meisten Merkmale und Krankheiten haben ein gewisses Ma├č an variabler Auspr├Ągung, die von dem jeweiligen Individuum abh├Ąngt. Beispielsweise haben nicht alle Katzen mit der Mutation f├╝r Verd├╝nnung den gleichen blauen/grauen Farbton. Offensichtlich beeinflusst der genetische Hintergrund und die Umwelt eines Individuums die allgemeine Auspr├Ągung von Merkmalen und Krankheiten.
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Somit kann bei Katzen mit HCM das Ausma├č der Auspr├Ągung in Hinblick auf die Dicke der linken Ventrikelwand variabel sein. Katzen k├Ânnen leichte, mittelschwere oder schwere HCM haben. Nur Katzen mit schwerer HCM zeigen klinische Anzeichen, obwohl einige wenige Katzen mit einem geringerem Schweregrad der Erkrankung pl├Âtzlich sterben k├Ânnen.
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Da Katzen mit HCM in den "zweideutigen (equivocal)" Bereich f├╝r Wandst├Ąrke fallen k├Ânnen, ist es schwer den definitiv erkrankten Status zu bestimmen. Bei diesen zweideutigen Katzen kann die Erkrankung mit der Zeit fortschreiten oder der zweideutige Status ist schon so gravierend wie die Krankheit werden kann.

4) Heterogenit├Ąt der Krankheit

Oft kann mehr als eine Mutation im gleichen Gen oder Mutationen in verschiedenen Genen die gleiche Krankheit verursachen. Genetische Heterogenit├Ąt bei HCM des Menschen ist gut untersucht, daher gibt es keinen Grund anzunehmen, dass nicht die gleiche Situation f├╝r Katzen zutrifft. Derzeit gibt es ├╝ber 1000 Mutationen in mehr als 10 Genen, von denen bekannt ist, dass sie HCM beim Menschen verursachen. Es wurden nur zwei Mutationen identifiziert, die bei Katzen HCM verursachen, die A31P-Mutation in Maine Coo- Katzen und R820W-Mutation bei Ragdolls (4). Beide Mutationen kommen im MYBPC3-Gen vor, das am h├Ąufigsten mutierte Gen in Menschen mit HCM. Andere Katzenrassen wie Bengalen, Sibirier, Devon Rex und Sphynx und Mischlingskatzen haben entweder kein oder ein extrem niedriges Vorkommen der A31P- oder die R820W-Mutation. Es ist au├čerdem bekannt, dass es Maine Coon Katzen mit HCM gibt, die nicht die A31P-Mutation aufweisen, weshalb es mindestens eine weitere Ursache f├╝r HCM in dieser Rasse, wahrscheinlich eine andere Mutation, geben muss.

5) Genauigkeit von Gentests

Auch wenn eine bestimmte genetische Mutation f├╝r eine erbliches Merkmal oder eine Krankheit identifiziert wurde, verwenden Forschungslabors verschiedene Methoden zur Bestimmung der Mutation. Fehler bei der genetischen Untersuchung k├Ânnen falsche DNA-Testergebnisse hervorbringen, die zu Verwirrung bei der Interpretation der Testergebnisse f├╝hren.
Direkte DNA-Sequenzierung wird als die robusteste Methode betrachtet, "der Gold-Standard", ist aber auch die teuerste.
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DNA-Primer m├╝ssen an die gesuchte DNA-Sequenz binden. Andere, unwichtige Mutationen k├Ânnen in den Bereichen liegen, in denen die Primer binden, und eine schlechte oder gar keine Amplifikation eines oder beider Allele eines bestimmten Individuum bewirken. Dieser Zustand wird als allelisches Drop-out bezeichnet und alle Pr├╝flaboratorien sind sich dieser potentiellen Fehlerquelle f├╝r Gentests bewusst.
Sogar direkte DNA-Sequenzierung kann durch allelisches Drop-out beeintr├Ąchtig werden. Aber weil dabei im Allgemeinen ein gr├Â├čerer Teil des Gens amplifiziert wird, die andere DNA-Varianten aufweisen k├Ânnen, besteht eine h├Âhere Wahrscheinlichkeit das allelische Dorp-out zu bemerken.
Labore plazieren PCR-Primer an verschiedenen Orten rund um die Mutation, um das Risiko einer allelischen Drop-out zu erniedrigen, was oft urheberrechtlich gesch├╝tzte Informationen sind. So haben einige Labore bessere Tests als andere, auch wenn sie die gleichen Testverfahren anwenden. Die verschiedenen DNA-Test-Verfahren wurden in der Regel entwickelt, um Kosten zu reduzieren und sie an den ├╝blichen Laborablauf und die Ausstattung anzupassen. Aber einige Testverfahren k├Ânnen in der Regel ein etwas erh├Âhtes Risiko von falschen Ergebnissen aufweisen. Verschiedene ├╝bliche Methoden f├╝r DNA-Tests beinhalten real-time PCR (TaqMan), Restriktionsfragmentl├Ąngenpolymorphismus (RFLP), Allel-spezifische Oligonukleotide (ASO) oder neuerdings sogar auf Massenspektroskopie basierende Verfahren.

6) Ungenaue klinische Diagnostik

Ultraschall-Untersuchungen des Herzens (Echokardiographie) sind die am h├Ąufigsten angewandte und einzig brauchbare Methode zur Diagnose von Herzerkrankungen bei Katzen. Mehrere Studien haben das Auftreten von HCM bei Hauskatzen und Maine Coon-Katzen untersucht(6-8). Nicht jede Herzerkrankung ist HCM und sogar ├╝ber die Definition von HCM kann gestritten werden. Eine einheitliche Definition f├╝r HCM wird nicht immer von allen Kardiologen verwendet, woraus sich einige Schwierigkeiten ergeben, Ergebnisse von Gentests mit Ultraschall-Berichten zu korrelieren, insbesondere wenn diagnostische Kriterien nicht detailliert in dem Untersuchungsbericht angegeben sind.
Fehlinterpretationen bei Ultraschalluntersuchungen k├Ânnen zu unterschiedlichen Interpretationen des Krankheitsstatus f├╝hren.

Empfehlungen f├╝r die Zucht

Katzenz├╝chter sind sehr kompetent in Bezug auf das Abw├Ągen verschiedener Faktoren, die zu gesunden Katzen von gutem Typ und Wesen f├╝hren.
Viele genetische Tests verhelfen Z├╝chtern zu klareren, fundierteren Entscheidungen.
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Katzen, bei denen durch eine Ultraschalluntersuchung HCM diagnostiziert wurde, sollten von der Zucht ausgeschlossen werden.
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Katzen mit einem positiven HCM Gentest sollten durch Ultraschall untersucht werden, um festzustellen, ob sie erkrankt sind. Die gesamten Informationen sollten bei Zuchtentscheidungen verwendet werden. Andere Merkmale wie Gesundheit, Typ und Verhalten sollten sicherlich ebenso in der gesamten Zuchtplanung ber├╝cksichtigt werden. Z├╝chter sollten jedoch konsequent daran arbeiten, die Risiken f├╝r alle gesundheitlichen Probleme zu reduzieren.
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Bei jeder Katze mit der A31P-Mutation besteht das Risiko an HCM zu erkranken und jede Katze mit der Mutation gibt sie an einige oder alle ihre Nachkommen weiter.
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Katzen, die homozygot f├╝r die A31P–Mutation sind, werden definitiv die Mutation an ihre Nachkommen weitergeben. Homozygote Katzen tragen ein hohes Risiko schwere HCM zu entwickeln.
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Mit Katzen, die heterozygot f├╝r die Mutation sind, sollte nicht gez├╝chtet werden, au├čer sie haben andere Qualit├Ąten, die entweder f├╝r die Rasse au├čerordentlich wichtig oder notwendig sind. Nachkommen, die negativ f├╝r die Mutation getestet werden, sollten verwendet werden, um sie im Genpool ersetzen.

Gib nicht auf zu forschen

Der einzige Weg, um das wahre Risiko zu bestimmen, ist die Katzen ihr Leben lang mit Ultraschall zu begleiten und die Ergebnisse mit den Ergebnissen der HCM-Gentests zu vergleichen. Nur die Zeit und Folgeuntersuchungen werden helfen, die wahren Risiken zu bestimmen, die die Mutationen mit sich bringen. Verschiedene Studien haben h├Âhere oder niedrigere Risiken in verschiedenen Populationen von Katzen ergeben, aber in keiner konnten die Katzen ihr ganzes Leben lang begleitet werden. Solche Studien sind wichtig und von gro├čem Wert f├╝r die Gemeinschaft. Weitere Mutationen m├╝ssen gefunden werden und die Zusammenarbeit mit Z├╝chtern muss positiv und von Enthusiasmus getragen sein, damit die Studien erfolgreich durchgef├╝hrt werden k├Ânnen.

Referenzen

1. Kittleson MD, Meurs KM, Munro MJ, Kittleson JA, Liu SK, Pion PD, Towbin JA. Familial hypertrophic cardiomyopathy in maine coon cats: an animal model of human disease. Circulation. 1999 Jun 22;99(24):3172-80.
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2. Meurs KM, Sanchez X, David RM, Bowles NE, Towbin JA, Reiser PJ, Kittleson JA, Munro MJ, Dryburgh K, Macdonald KA, Kittleson MD. A cardiac myosin binding protein C mutation in the Maine Coon cat with familial hypertrophic cardiomyopathy. Hum MolGenet. 2005 Dec 1;14(23):3587-93. Epub 2005 Oct 19.
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3. C. Carlos Sampedrano, V. Chetboul, J. Mary, R. Tissier, M. Abitbol, F. Serres, V. Gouni, A. Thomas, and J.-L. Pouchelon Prospect ive Echocardiographic and Tissue Doppler Imaging Screening of a Population of Maine Coon Cats Tested for the A31PMutation in the Myosin-Binding Protein C Gene: A Specific Analysis of the Heterozygous
Status. J Vet Intern Med 2009;23:91–99.
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4. G. Wess, C. Schinner, K. Weber, H. Kuchenhoff, and K. Hartmann. Association of A31P and A74T Polymorphisms in the Myosin Binding Protein C3 Gene and Hypertrophic. J Vet Intern Med 2010;24:527–532.
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5. Meurs KM, Norgard MM, Ederer MM, Hendrix KP, Kittleson MD. A substitution mutation in the myosin binding protein C gene in ragdoll hypertrophic cardiomyopathy. Genomics. 2007 Aug;90(2):261-4. Epub 2007 May 22
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6. Gundler S, Tidholm A, H├Ąggstr├Âm J. Prevalence of myocardial hypertrophy in a population of asymptomatic Swedish Maine coon cats. Acta Vet Scand. 2008 Jun18;50:22.
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7. Paige CF, Abbott JA, Elvinger F, Pyle RL.Prevalence of cardiomyopathy inapparently healthy cats. J Am Vet Med Assoc. 2009 Jun 1;234(11):1398-403.
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8. Fries R, Heaney AM, Meurs KM. Prevalence of the myosin-binding protein C
mutation in Maine Coon cats. J Vet Intern Med 2008;22:893–896.
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Link zum englischen Original von Prof. Lyons
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Wir danken Dr. Silke Sandberg von der Arbeitsgemeinschaft Deutsche Langhaarkatze f├╝r die freundliche Genehmigung zur ├ťbernahme des von ihr ├╝bersetzten Textes.

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letzte Aktualisierung am 23. Januar 2013

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